Kilis doğası ve yerleşmeye elverişli coğrafyası nedeniyle tarihsel süreç içerisinde pek çok kavme (Babil, Hitit, Huri-Mitanni, Arami,Asur, Pers, Makedonya, Roma Bizans, Selçuklu, Memluk/ Kölemen,Osmanlı) ev sahipliği yapmıştır.
Kent merkezinin 5 km kadar güneydoğusundaki Oylum Höyük’te sürdürülen arkeolojik kazı çalışması sonuçlarına göre, yörenin tarihi Geç Kalkolitik Çağa (M.Ö: 3500-3000) kadar dayanmaktadır.
Ele geçen Hitit kaynaklarına göre M.Ö:1460’lı yıllarda Halep Krallığı’na bağlı olan yöre Hitit kralı II.Hattuşaş döneminde (M.Ö:1420-1400) Halep ile birlikte Hitit egemenliğinden çıktıysa da, kral II.Suppililuma’nın (M.Ö:1190-1180) Suriye seferinde tekrar Hitit İmparatorluğu’na bağlandı.
M.Ö:1200 tarihinde Hitit İmparatorluğu’nun yıkılmasından sonra önce Aramilerin (M.Ö: XIII.Yüzyıl-VI.Yüzyıl), M.Ö:1100’de de kral II.Tiglat-Pileser döneminde Asurların eline geçen yöre, önce Pers kralı Darius’un batıya (M.Ö:521-485), sonraki yıllarda da Makedonya kralı Büyük İskender’in (M.Ö:336-323) doğuya yayılma politikaları çerçevesinde, bu uygarlıkların sınırları içersinde kalmıştır.
Büyük İskender’in ölümünden sonra (M.Ö:323) yaklaşık 227 yıl Selevkosların / Selefkiler (M.Ö:281-64) egemenliği altında kalan Kilis ve yöresi M.Ö:64 yılında Roma İmparatorluğu’na bağlandı ve adı Ciliza sive Urmagiganti oldu.
Roma İmparatorluğu’nun 395 yılında ikiye ayrılması sonucu Doğu Roma dolayısıyla Bizans toprakları içinde kaldı ve Halep’le birlikte Bizans İmparatorluğu’nun Suriye Theması’na bağlandı
Halife Hz.Ömer zamanında 636 yılında Ebu Ubeyde Bin Cerrah (Ebu Ubeydet-ibn-il Cerrah) tarafından İslam topraklarına katılarak sınır bölgesi kentlerinden biri oldu.
V.Yüzyıldan sonra eski önemini yitiren Kilis ve yöresi, XI.Yüzyıla kadar Hıristiyan Bizans'la Müslüman Araplar arasında sürekli el değiştirdi.
Bu süreçte Müslümanlığı kabul eden kimi Türk kavim ve boyları (özellikle Horasan, Türkistan kökenli Oğuzlar), Abbasiler’in denetimine girerek; “Sügur (sınırlar,düşman ağzı olan yerler)” , “Avasım (sınır kentleri)” ya da “Uç Bölgesi” adı verilen yörelerde, bölgelerde iskan edildiler.
“Şam Ucu” adıyla bilinen Kilis ve yöresine (A’zaz/Azez,Kuros,Anazarba,Ravanda) de savaşçı, dizdar (kale,sınır bekçisi), der-bend ağası (sınır, karakol bekçisi), murabıt (ibadetine düşkün kişi,şeyh,derviş), zahid (dindar,sofu) gibi nitelikleri taşıyan Türk boyları yerleştirildi.985 yılında tekrar Bizans egemenliğine giren bölge, XI.Yüzyılda Haçlı Ordularınca istila edildi ve Urfa Haçlı Kontluğu’na bağlandı.
1124 yılında Artuklu (1101-1231) ve Eyyübi (1171-1348) egemenliklerinden sonra bölgeyi eline geçiren Kölemenler (Memluk Devleti,1250-1516); Anazarba, Azez, Kilis ve Ravanda kalelerini onardı; bugünkü Kilis kent merkezinin bulunduğu yeri, alışveriş/ticaret merkezi yaptı. 266 yıl süren bu egemenliğe Osmanlı Padişahı Yavuz Sultan Selim, 24. Ağustos 1516 yılında Mercidabık’ ta (bugünkü Yavuzlu yöresi) Memluk ordusunu yenerek, son verdi ve bölgeyi Osmanlı topraklarına kattı.