1918 ve 1924’de ayrı vilayet yapılan Üsküdar, 1926’daki yönetsel düzenlemeler sırasında ilçe yapılarak İstanbul Vilayeti’ne bağlandı.
M.Ö. 7.Y.Y.’da bir Grek kolonisi olarak kurulan Halkedon’un (Kadıköy) iskelesi ve tersaneleri, bugünkü Üsküdar’ın yerleştiği alanda bulunur ve buraya Hrisopolis (Altın Şehir) denirdi. Yörenin bu adla anılması çeşitli biçimlerde yorumlanmaktadır. Pers işgali sırasında Anadolu Yarımadası’ndaki kavimlerden ve halktan vergi olarak toplanan altınlar buradaki hazinelerde saklandığı için yöreye bu adın yakıştırıldığı söylenmektedir. Bir başka yoruma göre, Agamemnon’un oğlu Krizes kaçarak Anadolu’ya gelmiş ve Üsküdar’da öldüğü için şehir onun adıyla anılmıştır. Kimileri de, günbatımında evleri karşı yakadan yaldızlı gibi göründüğü için Üsküdar’a Altın Şehir adının verildiğini söylemektedir. Üsküdar adıysa, kimi kaynaklara öre Farsça “ulak” anlamına gelen “Eskudari”ten türemiştir.
İstanbul'un fethinden sonra II.Mehmed (Fatih), Üsküdar'dan kaçan Rumların yerine Anadolu'dan gelen Türkleri yerleştirmiştir. Ancak Üsküdar'ın fetih sırasında 100 yıldan beri Türklerin elinde olması ve karşılaştırma yapmaya olanak verecek belgelerin bulunmaması nedeniyle, fetihten sonra nüfusunun ne kadar arttığını saptamak mümkün olamamaktadır. II.Mehmed döneminde İstanbul'un iskan bölgelerinin yönetsel açıdan 4 kadılığa ayrılmasıyla Üsküdar da bir kadılık olmuş ve Galata ile Haslar kadılıklarıyla birlikte Bilad-ı Selase adı verilen üçlüyü oluşturmuştur. 1471'de Vezir Rum Mehmed Paşa tarafından yaptırılan ve Paşa'nın adını taşıyan Tabhaneli Cami ve Türbe ile, günümüze ulaşamamış olan medrese ve hamam, Üsküdar'daki en eski Osmanlı yapılarındandır.
Üsküdar'ın Osmanlı dönemindeki önemli bir özelliği de, her yıl Mekke ve Medine'ye gidecek hacı adaylarının oluşturduğu Surre-i Hümayun'un törenlerle buradan uğurlanmasıdır.