İslahiye, Gaziantep ilinin en eski yerleşim alanlarından biridir. İslahiye Ovasındaki çeşitli höyüklerde yapılan araştırmalar yerleşimin Erken kalkolitik Çağda (MÖ.5500-5000) başladığını göstermektedir. Yöredeki Tilmen, Gedikli ve Zincirli’deki höyüklerde yapılan kazılar Geç Hitit döneminde önemli bir yerleşim yeri olduğunu göstermiştir. MÖ.1400’lerde Luviler ve Hititler, Sam'al’a yerleşmiş daha sonra Aramiler, MÖ.800’lerin sonlarına doğru Asurlular buraya egemen olmuşlardır. MÖ.333’te Büyük İskender buraya kadar gelmiş ve yeni bir kent kurmuştur. Romalı komutan Pompeius bu kente Nikopolis ismini vermiştir. Nikopolis, Roma’nın Suriye eyaletine bağlı olmuştur.
Partların yağmalamasından sonra şehir önemini yitirmiştir. Bizans döneminde kentin adından söz edilmez. Bölge 1516 yılında Yavuz Sultan Selim tarafından Osmanlı topraklarına katılmıştır. Yavuz, ele geçirdiği bu yöreye bey olarak Karamanoğlu Beyliği'nin önde gelen sülalelerinden Kösebirleri ( Kösebekir ) bey olarak göndermiştir.
Çukurova çevresindeki Kozan ve Gavur Dağı'ndaki Türkmen ve Kürt beyliklerinin tenkili için 1864’te oluşturulan Fırka-i İslahiyye ("Uslandırma Tümeni") adlı sefer birliği 1866 yılında burada yeni bir yerleşim yeri kurarak, dağlardan indirilen aşiret mensuplarını iskân etmiştir. Askeri birliğin anısına kente İslahiye ismi verilmiştir.
I.Dünya Savaşı’nın ardından Mondros Ateşkes Antlaşmasından sonra, İslahiye çevresi önce İngilizler daha sonrada Fransızlar tarafından işgal edilmiştir. Kılıç Ali Paşa'nın birlikleri, 5. dereceden Mecidi Nişanı sahibi Kösebekiroğlu Hurşit Ağa ve kardeşi İsmail Hakkı'nın ve halkın direnişine destek olmuştur. Fransızların işgali esnasında büyük kahramanlıklar gösteren İslahiye halkı Güvercin Geçidi mevkiinde Fransızları yenilgiye uğratmış ve bunun sonucu olarak da Fransızlar 13 Kasım 1920’de bölgeyi terk etmek zorunda kalmışlardır. Ankara Antlaşması (20 Ekim 1921) ile Türkiye-Suriye sınırının yeniden çizilmesi sonucunda İslahiye sınırı da tespit edilmiştir.
19. yüzyıl sonlarında Adana vilayetinin Cebelibereket (Osmaniye) sancağına bağlı bir kaza merkezi iken, 1933’te Cebelibereket kaldırılmış, İslahiye de Gaziantep’e ilçe olarak bağlanmıştır. Daha sonra Nurdağı ilçe olunca Sakçagözü Bucağı ve bu bucağa bağlı 19 köy İslahiye'den alınarak Nurdağı'na bağlanmıştır.
İlçede günümüze gelebilen tarihi eserler arasında; Nikopolis (İslahiye) kentinin kalıntıları, Akropol surları, Tilmen Höyük, Gedikli Höyük, Zincirli (Sam’al) Höyük, Kırışkal Höyük, Yesemek Köyü’ndeki Yesemek Açık Hava Müzesi bulunmaktadır.