İlk kurucuları Hititlerdi. Daha sonra Frigler ve Lidyalılar yöreye hakim olmuşlardır. M.Ö. 6. yy2da yöre Perslerin hakimiyetine girdi. M.Ö. 264-238 yıllarında meydana gelen deprem felaketi sonucu halk, Nysa'yı terk ederek şimdiki Sultanhisar'a göç etti. Sırasıyla Makedonya, Selevkkos ve Bergamalıların yönetiminin ardından bu topraklar M.Ö. 64'de Roma İmparatorluğunun egemenliğine girdi. Bizans döneminden sonra çevreye Menteşeoğulları hakimdi.
14. yy başlarında 1308’de Aydınoğulları Beyliğinin eline geçen kent 1390’da Osmanlıların oldu. Ankara Savaşı’ndan sonra bir süre daha Aydınoğulları’nın egemenliğine girse de, 1425 yılında tekrar Osmanlı topraklarına katıldı. Aydın Bey’in “Nilüfer Sultan” isimli kızı ilçeyi; “Hisar”ı olarak kabul ettiğinden “Sultanhisar” isminin buradan geldiği söylenmektedir.