İstanbul Eminönü ilçesi, Sultanahmet Meydanı’nda bulunan Ayasofya Medresesi Fatih Sultan Mehmet’in (1444–1446; 1451–1481) Ayasofya’yı camiye çevirdikten sonra kuzeyine bir de medrese yaptırmıştır. Evliya Çelebi’nin “Ebu’l Feth Sultan Han binası olan Ayasofyayı kebir medresesi” olarak sözünü ettiği bu yapı Ayasofya ile Topkapı Sarayı dış avlu surları arasında yer alıyordu. Evliya Çelebi’den öğrenildiğine göre de daha önce bu alanda patrik ve keşişlerin İncilhaneleri bulunuyordu.
Ayasofya çevresindeki bu yapılar 1493 yılına ait eski bir Alman tasvirinde görülmektedir. P. G. İnciciyan Ayasofya Medresesi’nin yapım tarihi olarak h.857 (1453) yılını işaret etmiş, caminin kuzeyine odalar, darü’l hadis ve 150 talebenin devam ettiği medrese inşa ettirmiştir demektedir. Fatih Sultan Mehmet’in vakfiyesinde de bu medreseden söz edilmiştir. Hüseyin Ayvansarayi Hadikat’ül Cevami isimli eserinde Fatih Sultan Mehmet’in camiyi temizletip, minber koyduğunu, bir tuğla minare ve bir medrese bina eylediğini belirttikten sonra şöyle demiştir: “Ba’dehu medrese höceratının üzerine bir tabaka dahi bina olup, höcerat tarh olunmak Sultan Beyazıd Han’ın’dır ve Bab-ı Hümayun köşesine bir minare dahi onlar icad eylemiştir. Müderris vazifesinin nısfı usül-ı vakfından ve nısfı dahi Sultan Beyazıd vakfından verilir. ”
Ayasofya Medresesi dış narteksten avluya açılan yan kapı ile Sultan III. Murad’ın yaptırdığı minare yanından başlayarak Soğukçeşme Sokağı’ndaki avlu duvarına kadar uzanıyordu. Medresenin camiye bitişik olmadığı, Ayasofya ile medrese arasında üstü örtülü bir yol olduğu da Fatih Sultan Mehmed’in vakfiyesinden öğrenilmektedir. Bu medresenin planının bir örneği Prof. Dr. A. Süheyl Ünver tarafından yayınlanmıştır. Ayrıca C. Gurlitt’in planından öğrenildiğine göre de 50.00x47.00x35.00 m. ölçüsünde bir plan şeması göstermektedir. Medresenin iç avlusu 14.00x23.00 m. dir. Bu plan düzenine göre uzun tarafında on ikişerden otuz dört, küçük avlusunda ise on iki hücre yer alıyordu. Büyük avlunun ortasında da tonozlu bir su mahzeni dikkati çekiyordu.
Ünlü Osmanlı âlimlerinden Ali Kuşçu, Fatih Sultan Mehmed’in Uzun Hasan üzerine yaptığı sefere katılmış, dönüşünde de burada müderrislik yapmıştır. Onun bu medresede verdiği matematik dersleri epey rağbet görmüş ve devrin ünlü âlimleri de Onu dinlemiştir. İl kuruluşunda Müderris Molla Hüsrev, Mehmet Biri Feramürz da burada ders vermiştir.
Fatih Sultan Mehmet, Fatih Külliyesi’ni yaptırıp, Semaniye Medresesi’ni 1471’de yapı topluluğuna ekledikten sonra bütün öğrenimi burada toplamıştır. Bundan sonra Ayasofya Medresesi ikinci planda kalmış, 1479 yılında da terk edilmiştir. Ayasofya’da yapılan ilk medresenin ne zaman yıkılarak ortadan kalktığı bilinmemektedir. XVII. yüzyılda burasının düz bir alan halinde olduğu bazı gravürlerde görülmektedir. Sultan Abdülmecit (1839–1861) zamanında toprakla dolu olan bu alana Ayasofya’nın onarımını yapan İtalyan Mimar G. Fosatti’ye 1847–1849 yıllarında yeni bir medrese yaptırmıştır. İlk medresenin temellerinden yararlanılarak yapılan bu yapının planı da Ord. Prof. Dr. A. Süheyl Ünver ile Y. Müh. Ekrem Hakkı Ayverdi tarafından yayınlanmıştır. Plan şeması olarak iki medrese karşılaştırıldığında arada büyük bir fark olmadığı da açıkça görülmektedir.
İkinci Ayasofya Medresesi ayrı ayrı avlular etrafında on beş hücreli, bir büyük yedi hücre ve bir de küçük bölümden meydana gelmiştir. Sonraki dönemlerde Ayasofya Medresesinin üzerine ahşap bir ilave kat yapılmıştır. Üst kata çıkışı sağlamak amacı ile birer hücre merdivene dönüştürülmüştür. Üst katta ahşap gezinti yerleri meydana getirilmiş, bunun için de alt kata onları taşımak amacı ile ahşap direkler yerleştirilmiştir. Böyle olunca da medresenin tümü değişmiş, üzeri çatılı ahşap revaklı, yuvarlak kemerleri taşıyan ahşap sütunların arkasına odalar sıralanmıştır.
Ayasofya Medresesi Dârü’l-Hıl’atü’Aliyye Medresesi olarak 1924 yılına kadar kullanılmış, 1934 yılında da yıktırılmıştır.
Ayasofya Müzesi’nin 1982–1983 yıllarındaki onarımı sırasında temelleri tamamen toprak altında kalan bu medresenin kazısı Y. Müh. Mimar Alparslan Koyunlu ve Arkeolog Erdem Yücel tarafından yapılmış, plan düzeni tümü ile ortaya çıkarılmıştır. Bundan sonra medresenin yeniden yapılması için restitüsyon planları çizilmiş, Anıtlar Yüksek Kurulu’nca da onaylanmıştır. Ancak, Eski Eserler ve Müzeler Genel Müdürlüğü bilinmeyen bir nedenle medresenin yapımına izin vermemiştir.